Psilocybine en neuroplasticiteit: nieuwe verbindingen in het brein

Wat is neuroplasticiteit?

Neuroplasticiteit is het vermogen van het brein om zichzelf te veranderen. Dat klinkt breed, en dat is het ook. Het omvat alles van het vormen van nieuwe synaptische verbindingen (synaptogenese) tot het aanpassen van bestaande circuits, het groeien van nieuwe dendrieten (de vertakkingen van zenuwcellen) en zelfs de aanmaak van nieuwe neuronen in specifieke hersengebieden (neurogenese).

Lang werd gedacht dat het volwassen brein min of meer vast lag. Die aanname is achterhaald. We weten nu dat het brein zich gedurende het hele leven aanpast, zij het minder snel en flexibel dan in de kindertijd. Neuroplasticiteit maakt leren mogelijk, maakt herstel na hersenletsel mogelijk, en speelt een rol bij psychotherapie: het vermogen om gedragspatronen te veranderen hangt samen met het vermogen van het brein om nieuwe verbindingen te maken.

Bij psychische aandoeningen als depressie en PTSS wordt neuroplasticiteit juist verminderd. Het brein raakt als het ware "vast": oude patronen domineren, nieuwe verbindingen worden minder makkelijk gevormd. Dat maakt neuroplasticiteit een relevant doelwit voor behandelingen.

BDNF en dendritische groei

Een centrale speler in neuroplasticiteit is BDNF: brain-derived neurotrophic factor. BDNF is een eiwit dat de groei en het overleven van zenuwcellen stimuleert. Het bevordert de vorming van nieuwe synapsen, versterkt bestaande verbindingen en ondersteunt de groei van dendrieten, de boomachtige vertakkingen waarmee neuronen signalen ontvangen van andere cellen.

Bij mensen met depressie zijn BDNF-niveaus vaak verlaagd, met name in de hippocampus en de prefrontale cortex. Die verlaagde BDNF-niveaus worden in verband gebracht met verminderde neuroplasticiteit: minder nieuwe verbindingen, minder flexibiliteit, minder vermogen tot verandering. Antidepressiva zoals SSRI's verhogen BDNF-niveaus geleidelijk, wat een van de verklaringen is voor hun therapeutische effect.

Psilocybine beinvloedt BDNF ook, maar op een andere manier dan SSRI's. Het effect is sneller en mogelijk krachtiger. Dat verschil is een van de redenen waarom onderzoekers geinteresseerd zijn in psilocybine als behandeling.

Het bewijs: Shao et al. (2021)

De meest geciteerde studie naar psilocybine en neuroplasticiteit is van Shao, Liao en collega's, gepubliceerd in 2021 in Neuron. Het team, verbonden aan Yale University, onderzocht het effect van een eenmalige dosis psilocybine op de prefrontale cortex van muizen.

De resultaten waren opvallend. Binnen 24 uur na toediening vertoonden de muizen een toename van circa 10% in het aantal dendritische uitlopers (dendritic spines) in de prefrontale cortex. Die uitlopers zijn de fysieke locaties waar synapsen worden gevormd. Meer uitlopers betekent meer potentiele verbindingen.

"Psilocybine induceerde een snelle en aanhoudende toename van dendritische uitlopers in de frontale cortex, vergelijkbaar met de effecten van ketamine maar met een ander tijdsverloop." Shao, L.-X., et al. (2021), Neuron

Bovendien bleken de veranderingen duurzaam: een maand na de eenmalige dosis waren de nieuwe verbindingen grotendeels nog intact. Dat is een opmerkelijk contrast met de tijdelijke aard van de psychedelische ervaring zelf (die enkele uren duurt). De neurale veranderingen houden langer aan dan het subjectieve effect.

Het team vond ook dat de toename in dendritische uitlopers samenhing met veranderingen in gedrag: muizen die de psilocybine hadden gekregen, vertoonden minder stress-gerelateerd gedrag en meer flexibel leergedrag. Het verband tussen structurele hersenveranderingen en gedragsveranderingen versterkt de hypothese dat neuroplasticiteit een mechanisme is achter de therapeutische effecten van psilocybine.

Het therapeutisch venster

De bevinding dat psilocybine neuroplasticiteit stimuleert, heeft directe implicaties voor hoe therapie wordt ontworpen. Als psilocybine een venster opent waarin het brein flexibeler is, dan is de timing van therapeutische interventie cruciaal.

In de huidige klinische protocollen volgt na de psilocybine-sessie altijd een of meer integratiegesprekken. Die gesprekken vinden doorgaans plaats in de dagen en weken na de sessie. Het idee is dat de verhoogde neuroplasticiteit een biologisch kader biedt waarbinnen therapeutische inzichten verankerd kunnen worden in het brein. Het venster is tijdelijk, maar de veranderingen die erin plaatsvinden, kunnen duurzaam zijn.

Vergelijk het met het leren van een taal. Een kind leert makkelijker een taal dan een volwassene, omdat het kinderbrein plastischer is. Psilocybine maakt het volwassen brein tijdelijk plastischer, waardoor verandering makkelijker gaat. Maar net als bij taal: de plastriciteit zelf is niet genoeg. Er moet ook input zijn, richting, oefening. Dat is waar de therapie om de hoek komt kijken.

Verschil met SSRI's

SSRI's (selectieve serotonineheropnameremmers, zoals fluoxetine en sertraline) zijn de meest voorgeschreven antidepressiva ter wereld. Ook zij beinvloeden neuroplasticiteit, maar op een fundamenteel andere manier dan psilocybine.

• Snelheid: SSRI's verhogen BDNF en neuroplasticiteit geleidelijk. Het duurt weken voordat het effect merkbaar wordt. Psilocybine induceert structurele veranderingen binnen 24 uur.
• Receptorprofiel: SSRI's blokkeren de heropname van serotonine, waardoor de serotoninespiegel in de synaptische spleet stijgt. Psilocybine (via psilocine) activeert direct de 5-HT2A-receptor, wat een heel andere cascade van intracellulaire processen activeert, waaronder glutamaatrelease en BDNF-expressie.
• Duur en dosering: SSRI's worden dagelijks ingenomen, maanden tot jaren achtereen. Psilocybine wordt in klinische studies een of twee keer toegediend. Het verschil in doseringsschema is radicaal.
• Bijwerkingen: SSRI's veroorzaken bij veel mensen bijwerkingen als emotionele afvlakking, seksuele disfunctie en gewichtstoename. Psilocybine heeft een ander bijwerkingenprofiel: acute effecten (angst, misselijkheid) zijn tijdelijk, maar psychische risico's (paniek, psychotische decompensatie) zijn ernstiger bij kwetsbare personen.

De vergelijking is geen wedstrijd. SSRI's werken voor miljoenen mensen en hebben decennia van klinische ervaring achter zich. Psilocybine is experimenteel. Maar het verschil in werkingsmechanisme verklaart waarom onderzoekers psilocybine als een potentieel aanvullend of alternatief middel zien, met name voor mensen bij wie SSRI's onvoldoende werken.

Beperkingen van het huidige bewijs

De bevindingen over psilocybine en neuroplasticiteit zijn veelbelovend, maar er zijn flinke kanttekeningen.

• Dieronderzoek: De studie van Shao et al. is uitgevoerd bij muizen. Muizenbreinen zijn niet identiek aan mensenbreinen. De prefrontale cortex van een muis is veel kleiner en minder complex. Vertaling naar mensen vereist humane studies, en die zijn schaars.
• Geen directe metingen bij mensen: Bij levende mensen kun je geen dendritische uitlopers tellen. De humane studies werken met indirecte maten, zoals fMRI-connectiviteitsanalyses en bloedwaarden van BDNF. Die zijn suggestief, maar niet bewijs van structurele neuroplasticiteit.
• Correlatie, geen causaliteit: Dat psilocybine neuroplasticiteit induceert bij muizen en dat psilocybine depressieve symptomen vermindert bij mensen, bewijst niet dat die neuroplasticiteit de oorzaak is van de verbetering. Er kunnen andere mechanismen meespelen.
• Context van dieronderzoek: Muizen krijgen psilocybine zonder therapie, zonder set-en-setting. De mate waarin de neuroplasticiteitseffecten bij mensen vergelijkbaar zijn, met of zonder therapeutische begeleiding, is onbekend.

Wat betekent dit voor de toekomst?

De neuroplasticiteitseffecten van psilocybine voegen een biologisch mechanisme toe aan het verhaal dat tot nu toe vooral farmacologisch en psychologisch was. De hypothese is steeds sterker dat psilocybine niet alleen een veranderde bewustzijnstoestand induceert, maar het brein ook structureel voorbereidt op verandering.

Die hypothese heeft gevolgen voor hoe therapie kan worden ontworpen. Als het therapeutisch venster reeel is, dan is de timing van integratiegesprekken, de keuze van therapeutische interventies en de duur van het begeleidingstraject niet willekeurig, maar biologisch onderbouwd.

Daarnaast opent het de deur naar vergelijkend onderzoek: hoe verhoudt de neuroplasticiteit door psilocybine zich tot die van ketamine (waarvan vergelijkbare effecten zijn aangetoond), MDMA of andere stoffen? En is het mogelijk om de neuroplasticiteitseffecten te behouden zonder de psychedelische ervaring, bijvoorbeeld met niet-hallucinogene analogen?

Die vragen worden nu onderzocht. Het antwoord zal bepalen of neuroplasticiteit de brug is tussen een enkele psychedelische sessie en langdurige therapeutische verbetering, of dat het een fascinerend bijverschijnsel is zonder eigen therapeutische waarde. De wetenschap wijst in de richting van het eerste, maar het definitieve antwoord is er nog niet.