Dubbelblind onderzoek met psilocybine: unieke uitdagingen

De gouden standaard: de RCT

In de geneeskunde geldt de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial (RCT) als de betrouwbaarste manier om vast te stellen of een behandeling werkt. Het principe is helder: deelnemers worden willekeurig verdeeld over een behandelgroep en een controlegroep. Niemand weet wie wat krijgt, niet de deelnemers (enkelblind) en niet de onderzoekers (dubbelblind). Door de uitkomsten te vergelijken, kun je vaststellen of het verschil te danken is aan de behandeling of aan andere factoren.

Dit model werkt goed bij pillen die er identiek uitzien en vergelijkbare bijwerkingen hebben. Bij antidepressiva, pijnstillers en bloeddrukverlagers is de blindering doorgaans geloofwaardig. Maar bij psilocybine loopt het model vast.

Het probleem van ontblinding bij psychedelica

Het fundamentele probleem is dat psilocybine een ervaring veroorzaakt die niet te missen is. Binnen dertig tot zestig minuten na inname veranderen waarneming, denken en emotie. Kleuren worden intenser, grenzen tussen zelf en omgeving vervagen, tijd verloopt anders. Wie deze ervaring heeft, weet dat hij of zij een werkzame stof heeft gekregen. Wie niets merkt, weet dat het een placebo was.

Dit verschijnsel heet ontblinding of functional unblinding. Het is bij psychedelica-onderzoek niet een bijkomend probleem, maar een structureel probleem dat de hele methodologie raakt. Het raakt daarmee de kern van het placebo-effect in dit type onderzoek.

Muthukumaraswamy, Forsyth en Lumley publiceerden in 2021 een invloedrijke analyse van dit probleem. Zij stelden vast dat in vrijwel alle gepubliceerde psilocybine-trials de blindering was mislukt. Deelnemers konden in meer dan 80% van de gevallen correct raden of ze psilocybine of een placebo hadden gekregen. Ter vergelijking: bij een perfecte blindering zou dat percentage rond de 50% moeten liggen.

"Functional unblinding is not a minor methodological footnote. It threatens the internal validity of every psychedelic RCT conducted to date." Muthukumaraswamy, Forsyth & Lumley, 2021

De Muthukumaraswamy-analyse (2021)

De analyse van Muthukumaraswamy en collega's ging verder dan het signaleren van het probleem. Zij onderzochten hoe ontblinding de resultaten van psilocybine-trials vertekent en welke gevolgen dat heeft voor de conclusies die eruit worden getrokken.

Overschatting van effectgroottes

Als deelnemers weten dat ze psilocybine hebben gekregen, treden verwachtingseffecten op. Ze verwachten verbetering, staan meer open voor de therapeutische ervaring en rapporteren positievere uitkomsten. Tegelijkertijd kunnen deelnemers in de placebogroep teleurgesteld raken, wat hun scores drukt. Het netto-effect: het verschil tussen de groepen wordt groter dan het werkelijke farmacologische effect van psilocybine.

De therapeut is ook ontblind

Een aspect dat vaak over het hoofd wordt gezien: ook de therapeuten die de sessies begeleiden, weten doorgaans wie psilocybine heeft gekregen. Ze zien het aan het gedrag van de deelnemer. Dit kan hun houding en betrokkenheid beinvloeden, bewust of onbewust. Een therapeut die weet dat iemand het echte middel heeft gekregen, is mogelijk enthousiaster of besteedt meer aandacht aan het integratieproces.

Innovatieve onderzoeksdesigns

Onderzoekers zijn zich bewust van het probleem en ontwikkelen nieuwe methoden om ermee om te gaan. Geen van deze methoden lost het probleem volledig op, maar elk draagt bij aan betrouwbaardere resultaten.

Multi-dose designs

In een multi-dose trial krijgen alle deelnemers psilocybine, maar in verschillende doseringen. De controlegroep krijgt een zeer lage dosis (bijvoorbeeld 1 mg) die nauwelijks merkbare effecten heeft, terwijl de behandelgroep een volledige dosis krijgt (bijvoorbeeld 25 mg). Dit maakt de blindering geloofwaardiger, omdat alle deelnemers weten dat ze psilocybine krijgen. Het nadeel is dat een lage dosis mogelijk ook enig therapeutisch effect heeft, waardoor het verschil met de hoge dosis wordt onderschat.

Crossover-designs

Bij een crossover-design krijgen alle deelnemers beide condities: eerst psilocybine en later placebo, of andersom. Elke deelnemer is zijn eigen controle. Dit elimineert veel variatie tussen personen, maar lost het blinderingsprobleem niet op. Na de eerste sessie weten de meeste deelnemers welke conditie ze als eerste kregen.

Bayesiaanse designs

Sommige onderzoekers gebruiken Bayesiaanse statistische methoden die vooraf gedefinieerde verwachtingen (priors) meenemen in de analyse. Dit maakt het mogelijk om het effect van ontblinding en verwachtingseffecten expliciet te modelleren, in plaats van ze te negeren.

De therapeutische relatie als variabele

Een bijzonder aspect van psilocybine-onderzoek is dat de therapeutische relatie een veel grotere rol speelt dan bij regulier farmacologisch onderzoek. Bij een antidepressivum maakt het weinig uit wie het voorschrijft. Bij psilocybine-therapie lijkt de kwaliteit van de relatie met de therapeut een onafhankelijke voorspeller van de uitkomst.

Dit roept een methodologische vraag op: is het therapeutische effect van psilocybine te scheiden van het effect van de begeleiding? Of zijn stof en context zo verweven dat ze als een geheel moeten worden onderzocht?

Sommige onderzoekers pleiten voor het loslaten van het traditionele RCT-model bij psychedelica en voor het gebruik van andere onderzoeksdesigns, zoals pragmatische trials of processtudies die de werkingsmechanismen in kaart brengen. Anderen vinden dat het RCT-model moet worden aangepast, maar niet verlaten, omdat het de beste bescherming biedt tegen onterechte conclusies.

"We should not abandon the RCT. But we should be honest about its limitations when applied to substances that produce unmistakable subjective experiences." Naar: Nutt, Carhart-Harris & Erritzoe, 2023

Waar gaat het naartoe?

De discussie over onderzoeksmethoden bij psychedelica is niet alleen een academisch debat en staat centraal in het bredere psilocybine-onderzoek. Als psilocybine wordt goedgekeurd als geneesmiddel, moeten toezichthouders als de FDA en het EMA beoordelen of het bewijs sterk genoeg is. Die beoordeling hangt af van de kwaliteit van de trials.

De trend is duidelijk: trials worden groter, de designs worden verfijnder en de statistische methoden worden transparanter. De nieuwste generatie studies meet verwachtingseffecten, gebruikt actieve placebo's en werkt met geblindeerde beoordelaars die de uitkomsten scoren zonder te weten wie in welke groep zit.

Tegelijkertijd groeit het besef dat psilocybine misschien niet past in het model van "een pil die een ziekte geneest". De werkzaamheid lijkt onlosmakelijk verbonden met de therapeutische context. Dat vraagt om een breder begrip van wat een behandeling is, en hoe je die beoordeelt.

De methodologische uitdagingen bij psilocybine-onderzoek zijn geen reden om het onderzoek te wantrouwen. Ze zijn een teken dat het veld volwassen wordt. Goede wetenschap betekent niet dat je perfecte methoden hebt, maar dat je eerlijk bent over de beperkingen van je methoden.