Het placebo-effect bij psychedelica-onderzoek

Wat is het placebo-effect?

Het placebo-effect is het verschijnsel dat mensen verbetering ervaren na een behandeling die geen werkzame stof bevat. Ze krijgen een suikerpil, een zoutoplossing of een andere inactieve behandeling, maar voelen zich toch beter. Dat is geen inbeelding. Het placebo-effect is meetbaar in hersenscans, bloedwaarden en gedragsobservaties.

In de geneeskunde is het placebo-effect een bekende factor. Bij onderzoek naar antidepressiva, pijnstillers en angstremmers is de placeborespons soms zo sterk dat het verschil met het echte medicijn klein wordt. Dat maakt het lastig om te bepalen of een behandeling echt werkt. De oplossing is doorgaans een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial: deelnemers weten niet of ze het echte middel of een placebo krijgen, en de onderzoekers weten het ook niet.

Bij psilocybine loopt dit model vast op een fundamenteel probleem.

Waarom blindering zo lastig is bij psychedelica

De kern van het probleem is eenvoudig: psilocybine heeft intense, onmiskenbare effecten. Wie een werkzame dosis krijgt, merkt dat binnen dertig tot zestig minuten. Kleuren worden intenser, gedachten bewegen anders, emoties worden versterkt. Wie een placebo krijgt, merkt niets van dat alles.

Dat betekent dat deelnemers vrijwel altijd kunnen raden in welke groep ze zitten. En als deelnemers weten dat ze psilocybine hebben gekregen, verandert hun houding: ze verwachten meer, staan meer open, schrijven meer betekenis toe aan hun ervaring. Omgekeerd kunnen deelnemers in de placebogroep teleurgesteld raken, wat hun scores op vragenlijsten drukt.

Dit verschijnsel heet ontblinding. En het ondermijnt de hele logica van het dubbelblinde design.

"In psychedelic trials, the problem is not that placebos don't work. The problem is that everyone knows who got what." Muthukumaraswamy et al., 2021 (Journal of Psychopharmacology)

Uit meerdere studies blijkt dat ontblinding bij psilocybine-trials bijna universeel is. In de studie van Carhart-Harris et al. (2021) bij Imperial College kon meer dan 80% van de deelnemers correct raden of ze psilocybine of het vergelijkingsmiddel (escitalopram) hadden gekregen. Dat percentage is veel hoger dan bij standaard farmacologische trials.

Expectancy bias: verwachting als vervuiler

Als deelnemers weten dat ze psilocybine krijgen, treden er verschillende vormen van vertekening op. De belangrijkste is expectancy bias: het effect van verwachtingen op de uitkomst.

Expectancy bias werkt langs twee wegen:

• Directe verwachtingseffecten: deelnemers die geloven dat psilocybine hen zal helpen, rapporteren meer verbetering. Niet per se omdat de stof beter werkt, maar omdat hun verwachting zelf therapeutisch is.
• Veranderde betrokkenheid: deelnemers die weten dat ze het echte middel krijgen, gaan anders om met de therapie. Ze werken harder mee, staan meer open en investeren meer in het integratieproces.

Het gevolg is dat onderzoekers niet goed kunnen vaststellen welk deel van de verbetering komt door psilocybine zelf, welk deel door de verwachting en welk deel door de therapeutische context. Dit is geen academisch probleem. Het raakt de kern van de vraag of psilocybine werkt als medicijn.

Actieve placebo's: niacine en andere oplossingen

Om het probleem van ontblinding te verkleinen, gebruiken sommige onderzoeksgroepen een actieve placebo. Dat is een stof die wel lichamelijke effecten veroorzaakt (zodat deelnemers denken dat ze iets werkzaams krijgen), maar die geen psychedelische werking heeft.

De meest gebruikte actieve placebo bij psilocybine-onderzoek is niacine (vitamine B3). In hogere doseringen veroorzaakt niacine een warmtegevoel, rode huid en tintelingen. Daardoor denken sommige deelnemers dat ze psilocybine hebben gekregen.

Maar de effectiviteit van niacine als placebo is beperkt. De effecten zijn mild en kortdurend. De meeste deelnemers merken binnen een uur dat er geen psychedelische ervaring volgt. De ontblinding wordt verkleind, maar niet opgelost.

Andere actieve placebo's die worden onderzocht:

• Lage dosis psilocybine: sommige studies gebruiken een zeer lage dosis (1-3 mg) als controleconditie. Dit veroorzaakt milde effecten zonder volledige psychedelische ervaring.
• Methylfenidaat (Ritalin): wordt soms gebruikt omdat het merkbare effecten heeft op alertheid en energie.
• Benzodiazepinen: veroorzaken ontspanning en lichte sedatie, wat deelnemers kan doen denken dat ze een werkzame stof hebben gekregen.

Oplossingen in onderzoeksdesign

Onderzoekers zijn niet blind voor het blinderingsprobleem. Er worden verschillende strategieën ontwikkeld om de resultaten betrouwbaarder te maken.

Verwachtingsmetingen

Steeds meer studies meten de verwachtingen van deelnemers voor de sessie. Door vooraf te vragen wat iemand verwacht, kun je achteraf statistisch corrigeren voor het verwachtingseffect. Dit lost het probleem niet volledig op, maar maakt de resultaten transparanter.

Balanced placebo design

Bij een balanced placebo design worden deelnemers in vier groepen ingedeeld: psilocybine met de mededeling dat het psilocybine is, psilocybine met de mededeling dat het een placebo is, placebo met de mededeling dat het psilocybine is, en placebo met de mededeling dat het een placebo is. Dit design maakt het mogelijk om de effecten van de stof en de verwachting apart te meten. Het wordt in de praktijk weinig toegepast vanwege ethische bezwaren (deelnemers bewust misleiden) en logistieke complexiteit.

Wachtlijstcontrole

Sommige studies vergelijken psilocybine niet met een placebo maar met een wachtlijst: de controlegroep krijgt dezelfde behandeling, maar later. Dit lost het blinderingsprobleem niet op, maar biedt een ander soort controle.

Objectieve uitkomstmaten

Door naast vragenlijsten ook objectieve maten te gebruiken (hersenscans, biomarkers, gedragsobservaties door geblindeerde beoordelaars), worden de resultaten minder afhankelijk van wat deelnemers zelf rapporteren. Dit vermindert de invloed van verwachtingseffecten.

Implicaties voor onderzoeksresultaten

Wat betekent dit alles voor de resultaten die tot nu toe zijn gepubliceerd? Het antwoord is genuanceerd.

Aan de ene kant zijn de positieve resultaten van psilocybine-onderzoek consistent en robuust. Meerdere onafhankelijke onderzoeksgroepen vinden vergelijkbare effecten bij depressie, angst en verslaving. De effectgroottes zijn doorgaans groter dan bij placebo's. En sommige studies laten verbeteringen zien die maanden aanhouden, wat moeilijk alleen door verwachtingseffecten te verklaren is.

Aan de andere kant is voorzichtigheid geboden. De werkelijke effectgrootte van psilocybine is waarschijnlijk kleiner dan de gepubliceerde cijfers suggereren. Het is mogelijk dat een deel van het effect voortkomt uit de verwachting, de therapeutische context en het placebo-effect zelf.

"The question is not whether psilocybin works. The question is how much of the effect is psilocybin, how much is expectancy, and how much is the therapeutic relationship." Naar: Carhart-Harris & Goodwin, 2017

Dat is geen reden om het onderzoek af te schrijven. Integendeel: het toont aan dat het veld volwassen wordt. Onderzoekers stellen kritische vragen bij hun eigen methoden. Dat is precies hoe wetenschap hoort te werken.

Voor de praktijk betekent het dat de therapeutische context (voorbereiding, begeleiding, muziek, integratie) waarschijnlijk een groter deel van het effect verklaart dan alleen de farmacologie van psilocybine. De stof en de context zijn niet los van elkaar te zien.