Imperial College London: pionierswerk met psilocybine

Robin Carhart-Harris en het centrum

Het Centre for Psychedelic Research aan Imperial College London werd in 2019 opgericht als het eerste academische onderzoekscentrum ter wereld dat zich uitsluitend richt op psychedelica. De oprichter en eerste directeur was Robin Carhart-Harris, een neurowetenschapper die sinds 2009 aan Imperial werkte aan het in kaart brengen van hoe psychedelische stoffen het brein beinvloeden.

Carhart-Harris begon zijn onderzoek in een periode waarin psychedelica-onderzoek nog nauwelijks bestond. Na decennia van stilstand, veroorzaakt door de internationale verboden in de jaren zeventig, was er in de vroege jaren 2000 een voorzichtige herstart. Imperial College werd een van de eerste instellingen die met moderne beeldvormingstechnieken de effecten van psilocybine op het menselijk brein bestudeerden.

In 2024 verhuisde Carhart-Harris naar de University of California, San Francisco (UCSF) om daar een eigen onderzoeksgroep te leiden. Het centrum aan Imperial werd voortgezet onder leiding van David Erritzoe en David Nutt.

De eerste fMRI-studie (2012)

In 2012 publiceerden Carhart-Harris en collega's een studie die veel aandacht trok in de neurowetenschappen. Zij dienden psilocybine intraveneus toe aan vijftien gezonde vrijwilligers terwijl zij in een fMRI-scanner lagen. De verwachting was dat psilocybine de hersenactiviteit zou verhogen. Het tegenovergestelde bleek waar.

De scans lieten zien dat psilocybine de activiteit in bepaalde hersengebieden verminderde, met name in het zogenaamde default mode network (DMN). Het DMN is een netwerk van hersengebieden dat actief is wanneer we dagdromen, aan onszelf denken of plannen maken. Het wordt geassocieerd met het gevoel van een stabiel "ik".

De vermindering van DMN-activiteit onder psilocybine bood een mogelijke verklaring voor wat deelnemers beschrijven als ego-oplossing of ego-dissolving: het gevoel dat de grenzen van het zelf tijdelijk vervagen. Dit was een doorbraak: voor het eerst werd een subjectieve ervaring gekoppeld aan een meetbare verandering in het brein.

"Under psilocybin, the brain doesn't simply become more active. It becomes less constrained. The usual hierarchies and filters fall away, and the brain operates in a more flexible, entropic state." Robin Carhart-Harris, 2014

De entropic brain hypothesis

Voortbouwend op de fMRI-bevindingen formuleerde Carhart-Harris in 2014 de entropic brain hypothesis. Deze theorie stelt dat het bewustzijn kan worden begrepen als een spectrum van entropie: de mate van wanorde of onvoorspelbaarheid in de hersenactiviteit.

Aan het ene uiterste staat het normale, wakkere bewustzijn: geordend, voorspelbaar, gecontroleerd. Aan het andere uiterste staat het psychedelische bewustzijn: flexibel, onvoorspelbaar, met meer verbindingen tussen hersengebieden die normaal niet samenwerken.

Volgens deze theorie zijn psychiatrische aandoeningen als depressie en verslaving gekenmerkt door een te rigide brein: vaste denkpatronen, herhalend rumineren, een beperkt repertoire aan gedachten en gedrag. Psilocybine zou het brein tijdelijk uit die rigiditeit halen, waardoor nieuwe verbindingen en inzichten mogelijk worden.

Het default mode network en depressie

Het onderzoek naar het default mode network (DMN) leverde een tweede lijn van bevindingen op. Bij mensen met depressie is het DMN vaak overactief: het netwerk is sterker verbonden en actiever dan bij gezonde personen. Dit wordt in verband gebracht met piekeren, negatief zelfbeeld en het steeds terugkeren van dezelfde sombere gedachten.

De onderzoekers van Imperial lieten zien dat psilocybine de hyperconnectiviteit van het DMN vermindert. Na een psilocybinesessie was het DMN minder dominant. Tegelijkertijd ontstonden er tijdelijke verbindingen tussen hersengebieden die normaal gescheiden opereren. Dit patroon werd door de onderzoekers beschreven als een tijdelijke "reset" van het brein.

Het woord "reset" moet met voorzichtigheid worden gebruikt. Het brein wordt niet letterlijk opnieuw opgestart. Maar de metafoor vat samen wat de scans laten zien: vaste patronen worden even losgelaten, waarna het brein zich opnieuw organiseert. Bij sommige patienten met depressie leidt dat tot een vermindering van klachten die weken tot maanden aanhoudt.

De escitalopram-trial (2021)

De meest besproken studie van Imperial College was de vergelijking tussen psilocybine en escitalopram (een veelgebruikt SSRI-antidepressivum) bij depressie, gepubliceerd in 2021 in The New England Journal of Medicine.

In deze trial kregen 59 patienten met matige tot ernstige depressie ofwel twee doseringen psilocybine (25 mg) met dagelijks een placebo-pil, ofwel twee doseringen van een zeer lage dosis psilocybine (1 mg, als controle) met dagelijks escitalopram. Beide groepen kregen psychologische begeleiding.

De resultaten: op de primaire uitkomstmaat (de QIDS-schaal voor depressie) was er geen statistisch significant verschil tussen de groepen. Beide behandelingen verminderden de depressie. Op secundaire maten (zoals de snelheid van respons en zelfgerapporteerde welzijnsschalen) scoorde psilocybine iets beter.

De studie werd breed besproken, deels vanwege de genuanceerde uitkomsten. Voorstanders wezen op de positieve secundaire maten. Critici wezen op het gebrek aan significant verschil op de primaire maat en op de ontblinding: de meeste deelnemers konden raden in welke groep ze zaten.

"This trial should not be interpreted as evidence that psilocybin is better or worse than escitalopram. It shows that both have potential, and that we need larger trials to draw firm conclusions." Carhart-Harris et al., 2021 (NEJM)

Samenwerking met Nederland

Imperial College onderhoudt samenwerkingen met verschillende Nederlandse onderzoeksgroepen. Het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) en het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hebben banden met het Londense centrum. Nederlandse onderzoekers als Kim Kuypers (Universiteit Maastricht) en Robert Schoevers (UMCG) publiceren regelmatig samen met collega's van Imperial.

Nederland speelt een bijzondere rol in het Europese psychedelica-onderzoek vanwege de legale status van psilocybinetruffels. Dit maakt het mogelijk om bepaald observationeel onderzoek te doen dat in het Verenigd Koninkrijk moeilijker is. De wisselwerking tussen de klinische trials in Londen en het veldonderzoek in Nederland versterkt beide tradities.

Toekomstige richting

De onderzoeksagenda van Imperial verschuift van proof-of-concept (kan psilocybine iets doen?) naar mechanisme-onderzoek (hoe doet het wat het doet?) en fase-3-trials (werkt het op grote schaal?). Daarin werkt het centrum samen met COMPASS Pathways, een bedrijf dat psilocybine (COMP360) ontwikkelt als geneesmiddel.

Tegelijkertijd groeit het bewustzijn dat de huidige onderzoeksresultaten voorzichtig moeten worden geinterpreteerd. De steekproeven zijn klein, de blindering is problematisch en de langetermijneffecten zijn nog onvoldoende onderzocht. De onderzoekers van Imperial benadrukken dit zelf regelmatig.

Het werk van Imperial College heeft de wetenschappelijke basis gelegd voor het begrijpen van hoe psilocybine in het brein werkt. Of die kennis ook leidt tot een goedgekeurd geneesmiddel, hangt af van de komende jaren.