Serotoninesyndroom: een gevaarlijke combinatie

Wat is het serotoninesyndroom?

Het serotoninesyndroom is een potentieel levensbedreigende aandoening die ontstaat wanneer er te veel serotonine-activiteit is in het centrale zenuwstelsel. Serotonine (5-hydroxytryptamine, of 5-HT) is een neurotransmitter die betrokken is bij stemming, slaap, temperatuurregulatie, eetlust en pijnbeleving. Onder normale omstandigheden houdt het lichaam de hoeveelheid serotonine in balans.

Dat evenwicht kan worden verstoord wanneer iemand twee of meer stoffen gebruikt die het serotoninesysteem stimuleren. Het serotoninesyndroom is bijna altijd het gevolg van een combinatie van middelen, niet van een enkel middel op zichzelf. De ernst kan sterk wisselen: van milde klachten die binnen een dag verdwijnen tot een medisch noodgeval met orgaanfalen.

De term werd voor het eerst beschreven in de jaren zestig, bij patienten die meerdere serotonergische medicijnen tegelijk kregen. Sindsdien is het syndroom steeds vaker herkend, mede doordat het aantal voorgeschreven serotonergische medicijnen is toegenomen. In Nederland verwerkt het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) jaarlijks meldingen waarbij het serotoninesyndroom een rol speelt.

Lees meer over veiligheid bij psilocybinegebruik. Het herkennen van het syndroom is niet altijd eenvoudig. De symptomen overlappen met andere aandoeningen, zoals het maligne neurolepticasyndroom en anticholinerge toxiciteit. Dat maakt snelle en juiste diagnostiek cruciaal, met name in een setting waarin iemand meerdere stoffen heeft gebruikt.

Psilocybine en het serotoninesysteem

Psilocybine wordt in het lichaam omgezet in psilocine, de stof die daadwerkelijk actief is in de hersenen. Psilocine bindt voornamelijk aan de serotonine 5-HT2A-receptor. Het is deze binding die verantwoordelijk is voor de psychedelische effecten: veranderingen in waarneming, denken en emotie.

Anders dan SSRI's verhoogt psilocine niet de hoeveelheid vrij serotonine in de synaptische spleet. Het werkt als een directe agonist: het activeert de receptor rechtstreeks, alsof het serotonine is. Dit onderscheid is farmacologisch van belang. Het betekent dat het mechanisme waarmee psilocybine het serotoninesysteem beinvloedt verschilt van medicijnen als fluoxetine (Prozac) of sertraline (Zoloft).

Toch is het serotoninesysteem niet zo netjes opgedeeld als het lijkt. Psilocine heeft ook enige affiniteit voor andere serotonine-receptorsubtypen, zoals 5-HT2C en 5-HT1A. Wanneer het serotoninesysteem al gestimuleerd wordt door een ander middel, kan de toevoeging van psilocybine de totale serotonergische belasting verhogen. Het is die gecombineerde belasting die het risico op het serotoninesyndroom vergroot.

In klinische studies met psilocybine worden deelnemers die serotonergische medicijnen gebruiken standaard uitgesloten, of zij moeten hun medicatie weken van tevoren afbouwen onder medische begeleiding. Dit is een voorzorgsmaatregel die buiten klinisch onderzoek vaak ontbreekt.

"Psilocybine is een directe serotoninereceptor-agonist. Het risicoprofiel verschilt daarmee van stoffen die de serotonineconcentratie verhogen, maar het vrijwaart het niet van serotonergische interacties." Naar: Malcolm & Thomas, 2022

Gevaarlijke combinaties met psilocybine

Niet alle combinaties met psilocybine brengen hetzelfde risico met zich mee. Zie ook ons uitgebreide overzicht van medicijn-interacties met psilocybine. Hieronder een overzicht van de meest relevante combinaties, gerangschikt naar risicoprofiel.

MAO-remmers (zeer hoog risico)

Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) remmen het enzym dat serotonine afbreekt. Dat betekent dat serotonine langer en in hogere concentraties aanwezig blijft in het zenuwstelsel. Wanneer je MAO-remmers combineert met een stof die het serotoninesysteem activeert, zoals psilocybine, kan de serotonine-activiteit snel en ongecontroleerd stijgen.

MAO-remmers worden in Nederland voorgeschreven als antidepressivum (zoals tranylcypromine en fenelzine), maar ze komen ook voor in bepaalde plantenmengsels. Ayahuasca bevat naast DMT ook harmine en harmaline, beide MAO-remmers. De combinatie van ayahuasca met psilocybine is daardoor bijzonder risicovol.

Het Farmacotherapeutisch Kompas en het NVIC beschouwen de combinatie van MAO-remmers met serotonergische stoffen als een van de gevaarlijkste interacties in de farmacologie. In de medische literatuur zijn ernstige en dodelijke gevallen beschreven bij combinaties van MAO-remmers met andere serotonergische middelen.

SSRI's en SNRI's (complex risico)

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zoals fluoxetine, sertraline, paroxetine en citalopram zijn de meest voorgeschreven antidepressiva in Nederland. Ze verhogen de beschikbare serotonine door heropname in de zenuwcel te blokkeren. SNRI's (serotonine-noradrenalineheropnameremmers) zoals venlafaxine en duloxetine werken vergelijkbaar, maar beinvloeden ook noradrenaline.

De interactie tussen SSRI's en psilocybine is niet eenduidig. Enerzijds dempen SSRI's de subjectieve effecten van psilocybine: gebruikers melden minder intense ervaringen wanneer ze een SSRI gebruiken. Een studie van Becker et al. (2022) toonde aan dat escitalopram de psychedelische effecten van psilocybine verminderde bij gezonde vrijwilligers. Anderzijds verhogen SSRI's de hoeveelheid serotonine in de synaptische spleet, wat in combinatie met een serotonine-agonist zoals psilocine theoretisch het risico op het serotoninesyndroom vergroot.

In de praktijk is de kans op een volledig serotoninesyndroom bij de combinatie SSRI en psilocybine waarschijnlijk laag, maar niet nul. Klinische studies sluiten deze combinatie uit voorzorg uit. De onzekerheid rond het precieze risico maakt het onverantwoord om het risico te negeren.

Tramadol (verhoogd risico)

Tramadol is een pijnstiller die naast opioide eigenschappen ook de heropname van serotonine remt. Het wordt in Nederland veel voorgeschreven bij matige tot ernstige pijn. De serotonergische component van tramadol maakt het een risicofactor wanneer het gecombineerd wordt met andere serotonergische stoffen, inclusief psilocybine.

Daarnaast verlaagt tramadol de aanvalsdrempel voor epileptische insulten. Psilocybine kan in zeldzame gevallen eveneens convulsies uitlokken. De combinatie vergroot daarmee een dubbel risico: zowel serotonerg als neurologisch.

Overige risicostoffen

Naast bovengenoemde middelen zijn er andere stoffen die het serotoninesysteem beinvloeden en in combinatie met psilocybine risico's kunnen opleveren:

• Lithium: wordt gebruikt bij bipolaire stoornis en kan in combinatie met psilocybine het risico op convulsies en serotonergische overactiviteit verhogen.
• Triptanen: migraine-medicijnen zoals sumatriptan zijn 5-HT1B/1D-agonisten en kunnen het serotoninesysteem extra belasten.
• Sint-janskruid: dit vrij verkrijgbare kruidenpreparaat remt de heropname van serotonine en wordt vaak vergeten bij het inventariseren van medicijngebruik.
• MDMA: een krachtige serotonine-releaser. De combinatie met psilocybine verhoogt de serotonergische belasting aanzienlijk.
• Dextromethorfan (DXM): een hoestonderdrukker die in hogere doseringen serotonergisch werkt en in veel hoestdranken zit.

Symptomen herkennen

Het serotoninesyndroom kan zich binnen minuten tot uren na inname manifesteren. De symptomen worden doorgaans ingedeeld in drie niveaus van ernst.

Milde symptomen

Bij een milde vorm treden klachten op die makkelijk over het hoofd worden gezien of worden toegeschreven aan de psychedelische ervaring zelf:

• Onrust en nervositeit
• Overmatig zweten
• Diarree en misselijkheid
• Verhoogde hartslag (tachycardie)
• Tremor (trillen van de handen)
• Verwijde pupillen (mydriasis)
• Spierschokken (myoclonus), met name in de benen

Deze milde verschijnselen kunnen ook voorkomen bij een normale psilocybine-ervaring. Dat maakt herkenning lastig. Het verschil is dat bij het serotoninesyndroom de klachten intensiever zijn, sneller toenemen en niet passen bij de verwachte effecten van psilocybine alleen.

Matig-ernstige symptomen

Wanneer de serotonine-activiteit verder stijgt, kunnen ernstiger klachten optreden:

• Hoge bloeddruk (hypertensie)
• Koorts (hyperthermie, lichaamstemperatuur boven 38,5 graden Celsius)
• Versterkte spierschokken en hyperreflexie
• Agitatie en verwardheid
• Overmatige darmgeluiden en krampen

Levensbedreigende symptomen

In het ergste geval kan het serotoninesyndroom leiden tot:

• Extreme hyperthermie (boven 41 graden Celsius)
• Ernstige spierstijfheid (rigiditeit)
• Bewustzijnsverlies of coma
• Epileptische aanvallen
• Orgaanfalen door spierafbraak (rhabdomyolyse)
• Disseminale intravasale stolling (DIS)

Diagnose en behandeling

Het serotoninesyndroom wordt gediagnosticeerd op basis van klinische criteria, niet met een bloedtest of scan. De meest gebruikte criteria zijn die van Hunter (Dunkley et al., 2003): een combinatie van serotonergische blootstelling met specifieke neurologische verschijnselen (clonus, agitatie, tremor, hyperreflexie, hyperthermie) leidt tot de diagnose.

Het onderscheid met andere aandoeningen is klinisch relevant. Het maligne neurolepticasyndroom (MNS) lijkt op het serotoninesyndroom, maar ontwikkelt zich langzamer (dagen in plaats van uren) en wordt veroorzaakt door dopamine-antagonisten. Anticholinerge toxiciteit geeft droge huid en verminderde darmactiviteit, terwijl het serotoninesyndroom juist gepaard gaat met zweten en overmatige darmactiviteit.

De behandeling hangt af van de ernst:

• Mild: stoppen met alle serotonergische middelen, observatie, eventueel benzodiazepines voor agitatie en onrust.
• Matig: ziekenhuisopname, actieve koeling bij koorts, intraveneuze vloeistoffen, monitoring van vitale functies.
• Ernstig: intensive care, sedatie, eventueel serotonine-antagonisten zoals cyproheptadine, mechanische beademing bij respiratoir falen.

Bij tijdige herkenning en behandeling verdwijnen de symptomen doorgaans binnen 24 tot 72 uur. Zonder behandeling kan het syndroom fataal verlopen, met name wanneer hyperthermie leidt tot spierafbraak en nierfalen.

"Het serotoninesyndroom is een klinische diagnose. Het begint met het vermoeden. Artsen die er niet aan denken, missen het." Naar: Boyer & Shannon, 2005

Hoe groot is het risico bij psilocybine?

Het eerlijke antwoord is: we weten het niet precies. In de wetenschappelijke literatuur zijn er geen goed gedocumenteerde gevallen van een volledig serotoninesyndroom door psilocybine alleen. De meeste klinische studies gebruiken gecontroleerde doseringen bij zorgvuldig gescreende deelnemers die geen serotonergische medicijnen gebruiken. Onder die omstandigheden is het serotoninesyndroom niet waargenomen.

Dat wil niet zeggen dat het risico afwezig is. In de praktijk buiten klinisch onderzoek is de situatie anders. Mensen combineren truffels of paddenstoelen met medicijnen waarvan ze niet weten dat die serotonergisch zijn. Sint-janskruid, tramadol, of een vergeten SSRI die nog weken in het lichaam aanwezig kan zijn (met name fluoxetine, met een halfwaardetijd tot zes weken): het zijn allemaal factoren die het risico verhogen.

Het NVIC ontvangt af en toe meldingen van symptomen die passen bij serotonergische overactiviteit na gebruik van psychedelische truffels, al is het aantal meldingen klein. De Nederlandse gegevens geven geen compleet beeld, omdat niet alle gevallen worden gemeld en milde vormen vaak niet worden herkend.

Een recente review van Malcolm en Thomas (2022) concludeert dat het risico op het serotoninesyndroom bij klassieke psychedelica (waaronder psilocybine) in monotherapie laag is, maar dat de combinatie met andere serotonergische stoffen een reeel risico vormt. De auteurs benadrukken dat voorzichtigheid geboden is zolang er geen gerandomiseerd onderzoek is naar de veiligheid van specifieke combinaties.

Preventie en risicobeperking

Het serotoninesyndroom is in vrijwel alle gevallen te voorkomen. De kern is eenvoudig: vermijd de combinatie van meerdere serotonergische stoffen. In de praktijk is dat niet altijd zo simpel als het klinkt.

Maak een volledige medicijninventarisatie

Breng alle medicijnen, supplementen en andere stoffen in kaart die je gebruikt. Denk daarbij niet alleen aan voorgeschreven medicijnen, maar ook aan:

• Vrij verkrijgbare middelen (sint-janskruid, 5-HTP, L-tryptofaan)
• Hoestdranken met dextromethorfan
• Pijnstillers met tramadol
• Supplementen die serotonine-precursors bevatten
• Andere psychoactieve stoffen (MDMA, amfetamines)

Bespreek het met een arts

Als je psilocybine overweegt en je gebruikt medicijnen, bespreek dit met je huisarts of voorschrijvend specialist. Dit is geen advies om psilocybine te gebruiken, maar als je het toch van plan bent, is medisch overleg een basisvoorwaarde. Een arts kan beoordelen of er een serotonergisch interactierisico bestaat en kan adviseren over veilige uitwasperioden.

Bouw nooit op eigen initiatief af

Het afbouwen van SSRI's, SNRI's of MAO-remmers kan op zichzelf ernstige bijwerkingen veroorzaken: onttrekkingsverschijnselen, terugkeer van depressieve klachten of angststoornissen, en in zeldzame gevallen suicidaliteit. Het stoppen met medicatie om psilocybine te kunnen gebruiken is een medische beslissing die thuishoort in een gesprek met een behandelaar.

Ken de alarmsignalen

Als je ondanks alles in een situatie terechtkomt waarbij iemand symptomen vertoont die kunnen passen bij het serotoninesyndroom, is snel handelen cruciaal. Onthoud de kernsymptomen: ongecontroleerde spierschokken, koorts die snel stijgt, verwardheid en agitatie die toenemen. Schakel professionele hulp in en vermeld altijd welke stoffen zijn gebruikt.